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一般认为以下三方面为主要原因。
第一方面是遗传因素，结缔组织病的发病有家族聚集倾向，结缔组织病患者的一级和二级亲属患病的概率高于一般人群，譬如，SLE患者单卵双生子同患病比例可高达百分之七十，而异卵双生子该比例为百分之二到百分之九。
第二方面免疫异常，免疫学的进展发现多数结缔组织病均伴有免疫学的异常，如抑制性T细胞功能低下，体液免疫功能亢进，多数结缔组织病存在自身抗体，故也将这种疾病归入自身免疫性疾病。
第三方面，病毒感染，如EB病毒、柯萨奇病毒等病毒感染。